ГЛАВА 17. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МАГНИЯ

Магний (Magnesium) – элемент II группы периодической системы Менделеева Д.И., порядковый номер 12, атомный вес 24,301. Как мы уже указывали, магний открыл Дэви Г. в 1808 году. Состоит из 3 стабильных изотопов: Mg24 (составляет 78,6% от общего количества), Mg25 (10,11%) и Mg26 (11,29%). Известны два радиоактивных изотопа, полученных искусственно. Чистый магний – серебристобелый металл с ярким блеском, удельный вес 1,738, t0 плавления 651 0С, кипения – 1110 °С. При окислении в двухвалентный катион Mg2+ служит восстановителем. На воздухе легко окисляется, покрываясь пленкой. При температуре свыше 550 °С воспламеняется и сгорает ослепительным белым светом. При сгорании образуется окиси магния и нитрид магния. Перекись магния в виде гидрата использовалась в медицинской практике в качестве дезинфицирующего средства. Соли магния бесцветны, легко растворимы в воде, обладают горько-соленым вкусом, например, сульфат и хлорид магния. Одна из солей – гептагидрат магния (горькая или английская соль) – широко использовалась в качестве слабительного средства.

По данным Вернадского В.И. (1965) магний широко распространен в природе. Содержание его в земной коре достигает 2,1% (по весу). Он является постоянной составной частью растительных и животных организмов. Как указывает Вернадский В.И., обычно он содержится в организмах в количествах десятых-сотых долей процента, но некоторые растения могут накапливать магний в значительных количествах. Например, в некоторых водорослях и губках общее содержание магния составляет 3-4%. Многие растения, произрастающие на почвах, богатых магнием, также содержат значительное количество этого элемента. Эта флора получила даже специальное название: магниевая флора. Как правило, растения содержат гораздо больше магния, чем животные. Например, семена фасоли, гороха, пшено, овсяная крупа и т.д. содержат 110-170 мг% магния, а различные сорта мяса – около 10-30% (Ковальский В.А., 1960).

Магний широко распространен в организме (см. таблицу 188) и занимает 4-е место среди других катионов (натрия, кальция, калия) и второе после калия среди внутриклеточных катионов. Концентрация его в клетках в 3-15 раз выше, чем во внеклеточной среде. Установлено (Sanders G.T. et al., 1999; Saris N.E.L. et al., 2000), что в клетке до 90% магния связано с АТФ, поэтому уровень внутриклеточного АТФ является одним из значимых факторов, влияющих на накопление данного катиона в клетке.

Таблица 188. Содержание магния в различных органах и тканях организма человека (Ковальский В.А., 1960)

Окончание таблицы 188

Содержание общего магния организма составляет около 25 г (1000 мэкв). Как видно из таблицы 188, наибольшая часть магния (до 69%) находится в костной ткани. Большая часть магния костей связано с кристаллами апатитов. Эта часть составляет депо магния: при необходимости из костей может быть мобилизовано до 20-30%. Основная часть внутриклеточного магния находится в тканях с наиболее интенсивными обменными процессами: мышечной и нервной. Большее количество внутриклеточного магния содержат кардиомиоциты (до 80 мэкв/кг обезжиренной ткани). Высока концентрация магния в гепатоцитах и поперечно-полосатых мышцах. Показано (Fawcett W.J. et al., 1999; Saris N.E.L. et al., 2000), что в миоцитах магний находится в анизотропных полосах в соединении с белками. В гепатацитах, нефронах и других клетках магний сконцентрирован преимущественно в ядрах. В свободной ионизированой форме в клетках содержится очень небольшая (5-14%) часть магния (Kelepouris E., Agus Z.S., 1998).

Только небольшая часть магния, всего около 1%, находится во внеклеточной жидкости. В сыворотке крови находится не более 0,3% от общего содержания магния в организме. До 60-70% магния сыворотке крови находится в ионизированном состоянии (активная форма), а оставшая часть связана с белками и липидами, а также образует комплексные соединения с нуклиотидами (АТФ, АДФ). Клетки крови содержат незначительное количество данного катиона. Например, в эритроцитах его концентрация составляет только 4,0-5,0 мэкв/л.

Баланс магния в организме

Считают (Городецкий В.В., Талибов О.Б., 2003), что ежедневно с пищей должно поступать от 5 до 15 мг/кг магния (см. таблицу 189). У взрослого человека суточная потребность в магнии составляет от 5 до 10 мг на 1 кг веса тела. У ребенка суточная потребность выше и может достигать 10-15 мг на 1 кг. При увеличении массы тела на 1 кг в организме задерживается 25-30 мг магния. Начиная с 8-й недели беременности, а особено в третьем триместре беременности и во время лактации, потребность в магнии значительно увеличивается, достигая 15-20 мг на 1 кг веса тела. Из пищи всасывается в кровь около 30-40%, поступившего магния (Davis G., 1964).

Таблица 189. Суточные нормы потребления магния (Городецкий В.В., Талибов О.Б., 2003)

Магний поступает в организм человека с водой и пищей. При этом чем жесче вода, тем больше в ней содержится магния и кальция. Поэтому эндемичными районами по развитию гипомагниемии и гипокальцимии является районы с мягкой водой, например г. СанктПетербург. Из пищевых продуктов наибольшое количество магния содержится в продуктах растительного происхождения.

Всасывание магния происходит во всем кишечнике, вплодь до сигмовидной кишки (описаны больные с развившейся магниевой интоксикацией после применения клизм, содержащих магний), однако большая часть магния абсорбируется в верхней части ЖКТ, преимущественно в 12-перстной кишке. Магний, в отличие от кальция, всасывается за счет ионной диффузии и основного тока воды. Не решен вопрос о возможности активного всасывании магния в ЖКТ.

На абсорбцию магния влияют паратиреоидный гормон (усиливает всасывание магния в ЖКТ), витамин D (1,25 (ОН)　

D ). Установлено, что при патологии почек у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении может развится тяжелая гипермагниемия при незначительном увеличении поступления магния и неизменной или повышенной концентрацией метаболитов витамина D в сыворотке крови. Усвояемость магния из пищевых продуктов увеличивается под влиянием витамина В6 и органических кислот (молочной, аспарагиновой, оротовой). Благоприятно влияет на всасывание магния казеин, содержащийся в молочных продуктах. Доказано, что имеется взаимосвязь между абсорбцией магния и кальция из ЖКТ. Пища с невысоким содержанием магния повышает абсорбцию кальция, а потребление продуктов с высоким содержанием кальция тормозит всасывание магния. Всасывание магния в ЖКТ снижается при потреблении продуктов, содержащих большое количество веществ, способных образовывать с ним нерастворимые или трудно растворимые соединения: жиры, белки, фосфаты, щавелевая кислота. С другой стороны, недостаток белкового питания подавляет всасывание магния и понижает его концентрацию в сыворотке крови.

Значительное количество магния (5-10 мг/кг) ежесуточно с пищевыми соками секретируется в ЖКТ. Этот магний носит название эндогенного и представляет собой секретированный слюнными железами (9,1-10,7 мг), желудком (117-127 мг), поджелудочной железой (6,2-7,3 мг), печенью (14,5-21,7 мг), тонким и толстым кишечником (около 278 мг). Количество эндогенного магния значительно больше ежедневно поступающего с пищей. Как правило, этот магний затем всасывается обратно в кровь, а часть выводится с калом. Установлено (Fawcett W.J. et al., 1999; Dacey M.J., 2001), что этот механизм может быть значим для развития гипомагниемии у некоторых больных. Например, если человек находится на низкомагниевой диете, то с мочой выводятся очень незначительные количества магния, а секреция с пищеварительными соками в ЖКТ остается на прежнем уровне, как и выведение со стулом, вследствие этого развивается гипомагниемия.

Всосавшийся из кишечника магний по системе воротной вены попадает в печень, где на некоторое время задерживается, а затем поступает в кровь, а оттуда – в другие органы. Значительная часть магния поступает в кости и мышечную ткань.

Почки фильтруют около 30 мг/кг магния за сутки т.е. до 75% плазменного магния. С мочой выделяется около 5% от профильтрованного магния, остальной реабсорбируется. При гипомагниемии почки способны уменьшить экскрецию магния до 0,1-0,5% от профильтровавшегося количества. С другой стороны, при проведении инфузионной терапии, содержащий магний в большом количестве, или введении растворов магния почки могут увеличить экскрецию этого катиона до 70% от профильтровавшегося количества.

Продемонстрировано (Kelepouris E., Agus Z.S., 1998; Fawcett W.J. et al., 1999), что наиболее важным участком нефрона, регулирующим реабсорбцию магния, является восходящая часть петли Генле. До 60% профильтрованного магния реабсорбируется именно здесь. Вероятно, транспорт магния в восходящей части происходит с помощью двух механизмов:

1) пассивный транспорт, способствующий поступлению магния в клетку и обусловленный разницей потенциалов, образовавшейся за счет активного транспорта хлоридов;

2) активный транспорт из-за разницы химической концентрации магния в клетках и просвете канальцев (концентрация магния в клетках гораздо выше).

На реабсорбцию магния в восходящей части петли Генле влияют многочисленные факторы. К увеличению реабсорбции магния приводят: низкое поступление магния с пищей, введение паратиреоидного гормона, низкое поступление в организм кальция. Снижению реабсорбции магния и, следовательно, увеличению содержания магния в моче способствуют: значительное поступление в организм магния или кальция, факторы, уменьшающие реабсорбцию хлористого натрия в восходящей части петли (увеличение объема внеклеточной жидкости, потребление этилового спирта, внутривенное введение глюкозы, введение (или увеличенная продукция, например при стрессе) минералокортикоидов и катехоламинов, некоторые лекарственные препараты – гентамицин, циклоспорины, фуросемид, этакриновая кислота и т.д. (Kelepouris E., Agus Z.S., 1998)).

Влияют на обмен магния и другие гормоны. Доказано, что витамин D и паратиреоидный гормон увеличивают всасывание магния в кишечнике, инсулин увеличивает его поступление в клетки, а глюкагон – реабсорбцию в почке (De Rouffignac C., Quamme G., 1994; Quamme G.A., 1997).

При обильном потоотделении (физической, тепловой нагрузке, у лихорадящих больных) потери магния с потом могут существенно возрастать. Например, в норме с потом выводится не более 1% выводимого ежедневно магния, а при значительном потоотделении потери могут достигать 10-15%.

Из организма магний выводится с периодом полувыведения, равном 180 суткам. Кратность накопления магния в организме составляет 56 суток, а с учетом всосавшегося – около 186, период полувыведения для организма в целом равен 130 суткам (Москалев Ю.И., 1985).

Физиологическое значение магния

Значение магния для живых организмов трудно переоценить. Достаточно вспомнить, что хлорофилл растений содержит магний, ковалентно связанный внутри порфиринового кольца. Таким образом, магний участвует в процессе фотосинтеза, а соответственно, создании запасов свободного кислорода на Земле.

Ионы магния обеспечивают возможность участия органических веществ в разнообразных биохимических реакциях из-за способности образовывать с ними обратимые хелатоподобные соединения, активируя тем самым более 300 ферментов. Другими словами, магний является одним из важнейших активаторов ферментативных процессов в организме. Магний – специфический активатор и кофактор ряда ферментативных систем, участвующих в межуточном обмене.

Как указывают Городецкий В.В., Талибов О.Б. (2003), в роли кофактора магний участвует в гликолизе и гидролитическом расщеплении АТФ. Находясь в комплексах с АТФ, он обеспечивает высвобождение энергии через активность Мg++ зависимых АТФ-аз. Контролируя таким образом АТФ-зависимые реакции в организме, магний является необходимым элементом всех энергопотребляющих процессов.

Им активируется пируваткарбоксилаза и оксидаза пировиноградной кислоты, таким образом обеспечивается поступление продуктов гликолиза в цикл Кребса, препятсвуя накоплению лактата. Некоторые реакции цикла Кребса, например превращение цитрата и α-глутарата, осуществляются только при наличии ионов магния (Saris N.E. L. et al., 2000).

Велика роль магния и в синтезе разнообразных веществ: жирных кислот, липидов, в частности фосфолипидов сурфактанта и клеточных мембран, а также белков и нуклеиновых кислот. Например, ионы магния стимулируют спонтанное соединение мРНК со свободными рибосомами, после чего они приобретают биосинтетическую активность. Влияя на синтез цАМФ – универсального регулятора активности и метаболизма клеток, магний определяет течение множества физиологических и патологических процессов.

Магний выступает как регулятор различных ионных каналов. Низкое внутриклеточное содержание магния приводит к потере калия клеткой, изменяя таким образом возбудимость клетки и клеточный метаболизм (Reinhart R.A., 1991).

Как известно, до 80% патологии человека можно рассматривать с точки зрения воспаления. Экспериментальные исследования последних десятилетий существенно расширили понимание о патофизиологической роли магния в воспалительных реакциях. Weglicki W.B. et al. (1992) в эксперименте продемонстрировали, что у мышей, получавших диету с низким содержанием магния, на 5 сутки после начала опытов было обнаружено повышение концентраций в сыворотке крови провоспалительных агентов: субстанции Р, интерлейкинов 1 и 6, гистамина. В результате этих исследований Weglicki W.B. et al. (1992) и Freedman A.M. et al. (1992) сформулировали концепцию нейрогенного воспаления, приводящего к повреждению тканей при дефиците магния. Согласно этой концепции, дефицит магния приводит к изменению липидного матрикса клеточных мембран и нарушению синтеза глютатиона, приводящих к избыточной секреции афферентными С-волокнами нейропептида Р, активирующего продукцию свободных радикалов, выделение цитокинов, гистамина, арахидоновой кислоты и ее метаболитов, повышающих сосудистую проницаемость, миграцию нейтрофилов, магрофагов и дегрануляцию эозинофилов в различных тканях.

Антагонистом магния в процессах обмена веществ в известной степени служит кальций. Еще в 20-30 гг. XX века было установлено, что нарушение в организме магний-кальциевого равновесия наблюдается у детей, заболевших рахитом. При рахите количество магния в крови уменьшается из-за того, что он переходит в кости, вытесняя кальций. При введении витамина D в крови увеличивается содержание как кальция, так и магния. Избыток магния при этом переходит в миоциты.

Физиологический антагонизм магния по отношению к кальцию связывают (Reinhart R.A., 1991; Sanders G.T. et al., 1999) с конкурентным воздействием на мембранные каналы и внутриклеточные структуры. Например, в миоцитах магний сдерживает вход кальция в мембранный канал и вытесняет кальций из связи с тропонином С, что приводит к снижению потенциала действия, а соответственно, и невозможности возбудимости клетки (расслабление). Таким образом, магний выступает как мембранои цитопротективный фактор. Особенно это становится важным при активации кальций-чувствительных протеаз и липаз, приводящих к повреждению клеток, например, нейронов при асфиксии новорожденного (Dacey M.J., 2001). Кроме того, задействуя аналогичный механизм, магний влияет на сократимость миокарда, обладая отрицательным дозозависимым инотропным эффектом (Kafiluddi R. et al., 1991). Соответственно, гипомагниемия стимулирует сокращение миоцитов. Цитопротективный эффект магния связан и с его способностью уменьшать разобщение внутреннего дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях. Это приводит к уменьшению потребления клетками кислорода, увеличению синтеза АТФ, уменьшению потерь энергии.

Давно и хорошо известен эффект магния на гладкомышечные клетки сосудов как большого, так и малого круга кровообращения. Установлено, что блокируя эффекты ангиотензина и ацетилхолина, магний вызывает релаксацию гадких миоцитов и, следовательно, вазодилятацию (Altura B.M., Altura B.T., 1971), в том числе и коронарных артерий (Vigorito C. et al., 1994), увеличивая тем самым коронарный кровоток.

Известен не только вышеописанный нейропротективный эффект магния, но его антиконвульсантный эффект за счет блокады N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов.

Магний уменьшает (Алексеев Н.А., 2002), индуцированную кальцием агрегацию тромбоцитов и каскадную активацию коагуляции, что имеет выраженный защитный эффект при большинстве ургентных ситуаций в медицинской практике, не позволяя перевести рассеянное внутрисосудистое свертывание крови, отмечающиеся у каждого здорового и больного человека и имеющего сосудопротективный эффект, в диссеминированное свертывание крови со всеми вытекающими отсюда последствиями.

С другой стороны, магний обладает стимулирующим влиянием на гемостаз. Так, Кузник Б.И. и соавт. (1989) в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов важную роль отводят тромбосподину белку, расположенному в α-гранулах тромбоцитов. Этот белок способен образовывать комплексы с фибриногеном и фибронектином. Доказано, что тромбосподин связывается с фибриногеном только в присутствии ионов магния или кальция.

Большое значение имеет магний при аллергическом воспалении. Он тормозит высвобождение гистамина из тучных клеток, тем самым снижает сократимость гладких мышц в различных органах.

Из клинической практики хорошо известно влияние магния на нервно-мышечную передачу. Продемонстрировано, что в адренергических синапсах он обеспечивает инактивацию и резервирование норадреналина путем связывания его в гранулах. В нервно-мышечных синапсах он тормозит высвобождение ацетилхолина, зависящее от поступления кальция.

Особое внимание исследователей привлекает вопрос о влиянии магния на функции дыхательной системы. В клинических и экспериментальных исследованиях (Шмушкович Б.И., 1995; Knutsen R. et al., 1994; Frakes M.A., Richardson L.E., 1997; Terrone D.A. et al., 2000) установлено, что ионы магния участвуют в регуляции бронхиальной проводимости, давления в легочной артерии, сократимости дыхательных мышц, свободно-радикального окисления липидов, нейрогенного воспаления, освобождения гистамина тучными клетками. Емельянов А.Б. и соавт. (1998) указывают на важную роль магния в патогенезе бронхиальной астмы. Они обнаружили снижение концентрации магния не только в форменных клетках крови у больных с бронхиальной астмой, но и в клетках, принимающих участие в воспалении. При обследовании ими практически здоровых кровных родственников больных атопическим вариантом бронхиальной астмы 1 степени родства (родителей и детей) были обнаружены те же изменения концентрации магния в клетках крови, что и у пациентов с клинически выраженным заболеванием. Они высказывают гипотезу, согласно которой нарушения обмена двухвалентных катионов (магния и кальция) являются генетически детерминированными и могут относится к числу биологических дефектов клинически здоровых людей, повышающих риск развития бронхиальной астмы. Выполненные ими исследования послужили основанием для назначения больным с бронхиальной астмой аэрозоля сульфата магния.

Гипомагниемия

Концентрация магния в сыворотке крови составляет 0,7-1,1 ммоль/л (1,4-2,2 мэкв/л или 16,8-26,4 мг/л). Считают, что дефицит магния встречается очень часто, хотя как и при гипокалиемии, по определению магния только в сыворотке крови трудно, а практически невозможно судить о наличии, вернее, о степени дефицита общего магния организма, поскольку во внеклеточном пространстве находится только 1% магния. Большее значение для диагностики гипомагнимиемии имеет определение концентрации ионизированного магния в сыворотке крови (в норме = 0,65 ± 0,01 ммоль/л). По сегодняшним представлениям (Dacey M.J., 2001), максимально точно судить о степени гипомагниемии можно по содержанию внутриклеточного магния. Например, его содержание в эритроцитах составляет 2,10±0,04 ммоль/л. А его лимфоцитарный уровень хорошо коррелирует с его содержанием в кардиомиоцитах (Delhumeau A. et al., 1995).

Имеются исследования (Mehta R., Petrova A., 2007), что концентрация магния в плазме крови является гестационнозависимой, и наиболее часто гипомагниемия развивается у доношенных детей.

Под гипомагниемией понимают снижение концентрации магния менее 0,7 ммоль/л, но клинические прояления чаще всего развиваются при плазменой концентации менее 0,5 ммоль/л.

Wong E.T. et al. (1983) показали, что гипомагниемия встречается у 11% взрослых госпитализированах больных. Больные в исследование включались путем случайной выборки. У 23% больных гипомагниемия сочеталась с гипокальциемией. Chernow B. et al. (1989) указывают, что 61% больных, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, имеют гипомагниемию.

Rubeiz G.J. et al. (1993) обнаружили, что при гипомагниемии летальность у больных, нахо-

дящихся в реанимационном отделении, увеличивается в 2 раза. К таким же выводам пришли Chernow B. et al. (1989). Кроме того, согласно результатам указанных исследователей, больные, имеющие гипомагниемию, длительнее находились на ИВЛ и в стационаре.

Основные причины гипомагниемии представлены в таблице 190.

Таблица 190. Причины гипомагниемии (Slatopolsky E., 1987, с добавлениями и изменениями)

По мнению большинства исследователей, основными причинами гипомагниемии у взрослых являются его пониженное поступление и регулярный прием алкоголя. Как правило, пониженное поступление связано с качественными особенностями питания. Как мы уже отмечали, большинство продуктов, и прежде всего животного происхождения, содержат очень незначительные количества магния. Поэтому любая дополнительная нагрузка или патологический процесс, приводящие к нарушению всасывания магния, увеличению потребности или к возрастанию потерь, может привести и/или спровоцировать развитие гипомагниемии с клиническими проявлениями или без них.

Что касается злоупотребления этиловым спиртом, то при этом уменьшается резорбция магния в почечных канальцах и усиливается выведение магния со стулом.

Следующая по значимости и частоте проблема – стрессорные состояния. Как известно (Селье Г., 1965), при них происходит повышение уровня катехоламинов, приводящих к увеличению содержания свободных жирных кислот, связывающих магний.

Гипомагниемия часто сопровождает заболевания ЖКТ, особенно часто это встречается при патологических процессах, затрагивающих тонкий кишечник. У этих больных уменьшается экскреция магния с мочой, однако секреция магния в просвет кишечника значительно не изменяется, поэтому со стулом магний выводится как в норме и у больных развивается гипомагниемия. Известно, что при целиакии, резекциях участка кишки, кишечных анастомазах, инфекционной и неинфекционной диарее гипомагниемия развивается достаточно часто. Особенно часто гипомагниемия развивается у больных с заболеваниями, поражающими терминальный отдел тонкой кишки.

При заболеваниях сердечно-сосудистой системы, таких как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, например, у новорожденных после перенесенной тяжелой асфиксии и т.д., гипомагниемия возникает в результате нейрогуморальных сдвигов (симпато-адреналовой гиперфункции, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), ишемии желудочнокишечного тракта (особенно выраженной при шоке любого генеза). Обычно гипомагниемия усугубляется при проведении терапии диуретиками и/или гликозидами. Установлено, что у больных с гипомагниемией смертность от сердечно-сосудистой недостаточности увеличена в 2 раза.

Заметим, что определение магния в моче, точнее, определение его экскреции с мочой, позволяет дифференцировать почечные причины, приведшие к гипомагниемии от внепочечных, например связанных с заболеваниями ЖКТ.

Известно (Sanders G.T. et al., 1999), что применение некоторых препаратов (инсулина, гентамицина) может приводить к развитию гипомагниемии.

Клинические проявления гипомагниемии

Поскольку магний участвует в большом количестве физиологических реакций и биохимических процессов, то клинические проявления гипомагниемии чрезвычайно многоообразны. Городецкий В.В. и Талибов О.Б. (2003) представили их в следующей таблице (см. таблицу 191).

Таблица 191. Клинические проявления дефицита магния (Городецкий В.В., Талибов О.Б., 2003)

Окончание таблицы 191

Клинические проявления гипомагниемии у детей младшего возраста чаще проявляются повышением нервно-мышечной возбудимости и нарушением функций ЖКТ (длительные поносы). При тяжелой гипомагниемии могут быть нарушения сердечного ритма (желудочковая тахикардия типа «пируэт», пароксизмальная суправентрикулярная аритмия, мономорфная желудочковая тахикардия), а на ЭКГ – удлинение интервала QT и увеличение «дисперсии» QT (разница между QTmax и QTmin).

У более старших детей (школьного возраста) дефицит магния проявляется разнообразными психическими и нейровегетативными синдромами (ослабление концентрации внимания и памяти, головокружения, давящая головная боль, снижение слуха, депрессивное состояние). При очень низких концентрациях магния на фоне повышенной возбудимости скелетных мышц определяется эпилептиформная активность.

Описаны возникновение у больных с гипомагниемией лагингоспазма, бронхоспазма, обструктивные нарушения функций внешнего дыхания.

Лечение гипомагниемии

Наиболее часто препараты магния применяются в неонатальной практике. Считают, что коррекцию по магнию (даже без наличия гипомагниемии) у детей, получающих инфузионную терапию, необходимо начинать со 2-3 суток жизни из расчета 25-50 мг/кг магния сульфата, то есть 0,1-0,2 мл 25% раствора. Кроме гипомагниемии (терапия рассмотрена ниже) считают (Neonatal Formulary (2000)), что у новорожденных детей имеются еще три показания для введения препаратов магния:

1. Гипокальциемия. В большинстве случаев позднюю, не поддающуюся коррекции препаратами кальция симптоматическую гипокальциемию, корригируют внутримышечным введением 100 мг/кг магния сульфата (0,4 мл/кг 25% раствора), дважды, через 12 часов. У незначительного количества больных для коррекции гипокальциемии требуется дополнительное введение еще одной дозы препарата.

2. Тяжелая интранатальная асфиксия. Новорожденным с гестационным возрастом более 35 недель гестации, перенесшим тяжелую интранатальную асфиксию, однократно вводят насыщающую дозу магния сульфата 250 мг/кг (0,9 мл/кг 25% раствора) внутривенно за 10-15 минут через 2-3 часа после рождения. Предполагают, что высокие концентрации магния в некоторой степени снижают выраженность повреждений, развивающихся в результате повышенного поступления кальция внутрь нейронов после перенесенной тяжелой интранатальной асфиксии.

3. Персистирующая легочная гипертензия. Вводят ту же насыщающую дозу, что и при тяжелой интранатальной асфиксии. Если клинический эффект получен, проводят поддерживающую инфузию магния сульфата со скоростью 20-75 мг/кг/час (0,1-0,3 мл 25% раствора) в течение 2-5 дней.

Последние два показания для применения растворов магнезии, к сожалению, не прошли всесторонних испытаний, требуют дальнейших изучений, в том числе и катамнестических, и не могут быть рекомендованы для рутинного применения (Ho J.J., Rasa G., 2007; Doyle L.W. et al., 2007).

Как и при других электролитных нарушениях, интенсивность терапии зависит от того, имеются ли клинические проявления гипомагниемии.

Если имеются клинические проявления, то необходимо:

– у новорожденных детей – ввести внутримышечно или внутривенно 100 мг/кг магния сульфата (0,4 мл 25% раствора). Введение повторяют каждые 6-12 часов. При этом необходимо помнить, что 25% раствор магния сульфата должен быть разведен в 10 раз раствором глюкозы или водой;

– у детей старше 1 месяца жизни, ввести 25-50 мг/кг магния сульфата (0,1-0,2 мл 25% раствора). Так же разводят раствор магния сульфата в 10 раз.

Вводят препараты магния медленно, лучше микроструйно внутривенно (могут быть добавлены к базовой инфузионной терапии), за исключение лечения судорожного синдрома. В купирования судорог у детей вводят 25-50 мг/кг магния сульфата (0,1-0,2 мл 25 раствора) в течение 5-7 минут.

Системные эффекты (большая часть из них перечислена в таблице 192) развиваются через 1 час после внутримышечного введения и сразу же после внутривенного введения. Длительность их при внутривенном введении 30 минут, а при внутримышечном – 3-4 часа.

Необходимо отметить, что некоторые исследователи (Городецкий В.В., Талибов О.Б., 2003) подчеркивают, что широко используемое в нашей стране внутримышечное применение растворов сульфата магния является недопустимым, ибо терапевтическая доза препарата в объемах, пригодных для внесосудистого парентерального введения, создает в месте введения гипертонические концентрации, а это неминуемо ведет к повреждению тканей. Кроме того, внутримышечные введения магния чрезвычайно болезненны.

Концентрацию магния в сыворотке крови определяют каждые 12-24 часа. Перорально растворы магния сульфата стараются не вводить, потому что они плохо всасываются (не более 20%), повышают осмотическое давление в ЖКТ, вызывая задержку жидкости и ее выход (по градиенту концентрации) в просвет кишечника, увеличивая перистальтику на всем его протяжении, приводя к диарее. Также возможны тошнота, рвота, острое воспаление органов ЖКТ (гастрит, дуоденит). Кроме того, сульфат магния раздражает рецепторы двенадцатиперстной кишки, оказывает желчегонное действие, усиливает диурез.

Противопоказаниями для парентерального введения растворов магния являются: повышенная чувствительность к данным растворам, выраженная брадикардия, AV-блокада, почечная недостаточность, миастения, менструация.

При введении препаратов магния необходимо помнить о возможных побочных действиях: брадикардия, нарушения внутрисердечной проводимости, диплопия, ощущение жара, потливость, гипотензия, тревога, слабость, головная боль, глубокая седатация, снижение сухожильных рефлексов, одышка, тошнота, рвота, полиурия. В литературе имеются единичные описания больных, развивших остановку сердца при быстром введении препаратов магния (Crowther C., 1990; Morisaki H. et al., 2000) и почечную недостаточность (Walker J.J., 2000).

Хотелось бы подчеркнуть, что растворы магния интенсивно взаимодействуют с другими лекарственными препаратами. Они усиливают эффект других лекарств, угнетающих ЦНС. При одновременном препаратов магния и сердечных гликозидов увеличивается риск нарушений внутрисердечной проводимости и возникновения атривентрикулярной блокады. При совместном введении с миорелаксантами и нифедипином происходит усиление нейромышечной блокады. Сочетание магния с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, гипотензивными средствами может привести к угнетению дыхательного центра и развитию тяжелой дыхательной недостаточности. При смешивании, например, растворов при внутривенном введении, сульфат магния образует нерастворимый осадок с препаратами кальция, этиловым спиртом, карбонатами, бикарбонатами и фосфатами щелочных металлов, солями мышьяковой кислоты, бария, стронция, клиндамицина фосфатом, гидрокортизоном натрия сукцинатом, полимиксином В сульфатом, новокоином гидрохлоридом, салицилатами и тартратами.

Конечно, при введении растворов магния больным возможно возникновение еще одного осложнения, а именно передозировки. Симптомами передозировки являются: исчезновение коленного рефлекса (классический признак начала магниевой интоксикации), тошнота, рвота, резкое снижение АД, брадикардия, АV-блокады, угнетение дыхания, ступор, а в наиболее тяжелых случаях – кома. В такой ситуации в качестве вводят препараты кальция (см. главу, посвященную кальцию), проводят в случае необходимости ИВЛ, перитониальный или гемодиализ, в качестве симптоматических средств назначают препараты, коррегирующие функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы.

Таблица 192. Фармакологические эффекты препаратов магния (Городецкий В.В., Талибов О.Б., с изменениями и добавлениями)

Что касается больных с гипомагниемией без клинических проявлений, то, как правило, им препараты магния назначают перорально. В настоящее время используют три препарата: цитрат магния, оротат магния (магнерот), магне В6 (комбинированный препарат: ионы магния с пиридоксином). Цитрат магния в терапевтических дозах вызывает диарею, поэтому его применение крайне ограничено. Хотя, учитывая его низкую стоимость, хорошую усваяемость и высокую переносимость, он все-таки относительно широко используется в клинической практике. В настоящее время предпочтение отдается препаратам, содержащих вещества, способные повышать абсорбцию магния в кишечнике и уменьшать его выведение почкой. Среди таких препаратов особое место занимает магнерот, содержащий оротовую кислоту.

Оротовая кислота (от греч. оros – молозиво; син 4-урацил-6 карбоновая кислота). Существует в двух таутомерных формах: энольная форма и кетонная форма. Впервые была выделена из молозива, а позднее обнаружена в женском молоке и молоке животных. Оротовая кислота образуется в тканях человека, животных, а также в микроорганизмах, еде. Она является прямым предшественником пиримидиновых оснований (уридиловых, цитидиловых и тимидиловых), и в первую очередь урацила. Как хорошо известно, пиримидиновые основания вместе с пуриновыми образуют структуру нуклеиновых кислот – ДНК и РНК, участвующих в образовании белковых молокул. Биосинтез оротовой кислоты осуществляется из L-аспарагиновой кислоты в несколько этапов. Образование урацила из оротовой кислоты происходит путем ее декорбоксилирования. Однако в тканях декарбоксилируется, как правило, не свободная оротовая кислота, а оротидин-5-фосфат.

Свободная оротовая кислота представляет собой кристаллы белого цвета с t плавления 345-346 °С(с разложением). Молекулярный вес 156,1. Нерастворима в кислотах, хорошо растворяется в щелочах и горячей воде. Обладает выраженными кислотными свойствами и легко образует соли с металлами. Препаративное выделение оротовой кислоты из тканей представляет трудности, потому что она чрезвычайно быстро метаболизируется и не накапливается в сколько-нибудь значительных количествах.

Гипермагниемия

Определение

В литературе имеются разные величины магния, подъем концентрации выше которых принято считать гипермагниемией. Так, Шабалов Н.П. (2004) указывает на концентрацию выше 1,15 ммоль/л, а Wong E.T. et аl. (1983), Whang R., Ryder K.W. (1990) – выше 1,07 ммоль/л. Показано (Whang R., Ryder K.W., 1990), что гипермагниемия встречается у 3,5% всех госпитализированных больных.

Причины гипермагниемии

Основные причины гипермагниемии представлены в таблице. У новорожденных детей наиболее часто гипермагниемия связана с иатрогенией – использованием растворов магния сульфата для лечения преили эклампсии у беременной женщины. Менее часто гипермагниемия обусловлена применением препаратов магния для лечения легочной гипертензии или применения препаратов магния для других целей на фоне почечной недостаточности (см. таблицу 193).

Таблица 193. Причины гипермагниемии (Slatopolsky E., 1987, с добавлениями и изменениями)

Считаем необходимым обратить внимание еще на один аспект. Как это ни парадоксально, по некоторым наблюдениям (Mehta R., Petrova A., 2007), наиболее высокая концентрация магния в крови отмечается у глубоконедоношенных детей. Указанные американские исследователи связывают указанную закономерность даже не со сроком гестации, а с рН: чем более выражен ацидоз, тем больше концентрации магния. В связи с этим они обращают внимание, что у глубоконедоношенных детей имеется склонность к «гипермагний-зависимой патологии» и одним из способов данных состояний является мониторинг концентрации магния в крови.

Клинические проявления гипермагниемии

Нейромышечные и сердечно-сосудистые нарушения преобладают в клинической картине при гипермагниемии, поскольку, как мы уже отмечали, высокие концентрации магния блокируют нервно-мышечную передачу, то есть обладают курароподобным эффектом. Имеются разногласия относительно вопроса о связи между сывороточной концентрацией магния и клинической симптоматикой. Некоторые исследователи (Morisaki H. et al., 2000) считают, что отчетливой корреляции между уровнем магния в крови и клиникой не отмечено. Даже при относительно невысоких концентрациях магния может развиться внутрисердечная блокада и остановка сердца. Имеются и другие мнения по этому вопросу (см. ниже).

Указывают (Swain R., Kaplan-Machlis B., 1999), что ранними клиническими признаками гипермагниемии могут быть тошнота и рвота.

Характерными признаком является угнетение ЦНС разной степени выраженности, вплоть до комы (Dub L., Granry J., 2003). Всегда отмечается снижение сухожильных рефлексов и рефлексов новорожденных. На высоте типичны дыхательный нарушения, вплоть до остановки дыхания. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается артериальная гипотензия различной степени выраженности, брадикардия, изменения на ЭКГ (удлинение интервала Р-R или Q-T, комплекса QRS, атриовентрикулярная блокада). Со стороны других органов и систем Шабалов Н.П. (2006) указывает на задержку отхождения мекония, растяжение живота.

Как мы уже указывали, по мнению некоторых авторов, выраженность клинических проявлений коррелирует с сывороточными концентрациями магния. Chestnut D.H. (1998) обращает внимание, что удлинение интервала Р-R, комплекса QRS и увеличение высоты волны T отмечается при концентрации 6-12 мг/дл (5-10 мэкв/л). Угнетение сухожильных рефлексов встречается, когда сывороточные концентрации магния более 12 мг/дл (10 мэкв/л). Паралич дыхательной мускулатуры с остановкой дыхания и развитие атриовентрикулярной блокады – при концентрации 18 мг/дл. Остановка сердца – при концентрации 30 мг/дл (25 мэкв/л). Шабалов Н.П. (2006) в своем руководстве приводит несколько другие концентрации сывороточного магния, коррелирующие с определенной клинической симптоматикой.

Лечение гипермагниемии

Поскольку специфического лечения не существует, то проводится симптоматическая терапия. При подозрении на гипермагниемию должно быть прекращено любое дотирование магния. Если у больного имеются нарушения сердечного ритма, то необходимо введение солей кальция (75-100 мг/кг). Обычно кальций вводят под контролем его содержания в плазме крови и ЭКГ-мониторинга. С помощью петлевых диуретиков проводиться режим «форсированного диуреза». При этом необходимо помнить о том, что все петлевые диуретики не только снижают реабсорбцию магния и усиливают его выведение с мочой, но способствуя выведению кальция, могут приводить к гипокальциемии, что приводит к клиническим проявлениям гипермагниемии. В связи с этим некоторые исследователи высказывают мнение об необходимости профилактического назначения препаратов кальция при терапии петлевыми диуретиками. При развитии (наличии) у больного почечной недостаточности необходимо рассматривать вопрос о перитонеальном или гемодиализе, а при невозможности их осуществления – заменному переливанию крови.

Harker E., Majcher T.A. (2000) считают, что показаниями для проведения гемодиализа при гипермагниемии являются: почечная недостаточность, повышение концентрации магния плазмы крови несмотря на применение диуретиков, наличие нарушений сердечного ритма, гемодинамическая недостаточность.