Антигистаминные лекарственные средства второго поколения и их активные метаболиты

С конца 1970-х гг. начался период внедрения в медицинскую практику антигистаминных препаратов «нового» или 2 поколения, которые широко ис-

пользуются в настоящее время в терапии аллергических заболеваний наряду с их активными метаболитами, лишенными седативного эффекта. Существенным отличием антигистаминных ЛС 2 поколения и их метаболитов от 1 поколения является наличие у них не только Н1-блокирующего действия, но и противоаллергического, противовоспалительного эффектов за счет ингибирования целого ряда БАВ, цитокинов, интерлейкинов.

Быстро всасываются из ЖКТ. Противоаллергическое действие начинается в среднем через 20 мин и сохраняется до 24 ч. Приём пищи практически не влияет на фармакологические свойства лоратадина, дезлоратадина, цетиризина и левоцетиризина, однако скорость их всасывания несколько снижается. Прием эбастина вместе с жирной пищей ускоряет его абсорбцию, не влияя на время достижения Стах метаболита и не оказывает влияния на клинические эффекты эбастина (таблица 4).

Таблица 4 Фармакокинетика антигистаминных лекарственных средств 2 поколения и их активных метаболитов

Клиническая фармакология: национальное руководство / под. Ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 976 с.

Антигистаминные препараты 2 поколения и фармакологически активные метаболиты не проникают через ГЭБ. Антигистаминные препараты 2 поколения метаболизируются в печени гидролизом (лоратадин), гидроксилированием (дезлоратадин), деалкилироваиием (до 10% левоцетиризин). Лоратадин практически полностью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. В присутствии ингибиторов этой ферментной системы лоратаднн может метаболизироваться изоферментом CYP2D6. Минимально метаболиизируются в печени цитиризин, левоцитиризин (до 10%). Фексофенадин не подвергается метаболизму в печени. Большинство антигистаминных препаратов 2 поколения выводится почками и через кишечник, цетиризин и левоцетиризин выводятся преимущественно через почки. Т1/2 возрастает при приеме: лоратадина у пожилых людей, у больных с хроническими заболеваниями печени, а также при хроническом алкоголизме; цетиризина у больных с хроническими заболеваниями почек, у лиц пожилого возраста, у детей в возрасте от 2 до 15 лет Т1/2 снижен. Левоцетиризин выделяется с грудным молоком.

Механизм действия антигистаминных препаратов 2 поколения и их ак-

тивных метаболитов связан с наличием Н1-блокирующего действия, а также с присутствием противоаллергического и противовоспалительного эффектов. Антигистаминные препараты второго поколения и их активные метаболиты способны подавлять адгезию н хемотаксис эоэинофилов; IgE-обусловленную активацию базофилов; экспрессию внутриклеточных молекул адгезии (ICAMI); способны ингибировать простагландины, триптазу, лейкотриены, интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13), ФНО α, выделение провоспалительных хемокинов.

Антигистаминные препараты 2 поколения снижают проницаемость капилляров и экссудацию, стабилизируют мембраны тучных клеток и препятствуют высвобождению из них БАВ, вызывающих бронхоспазм и способствующих развитию ранней и поздней стадии аллергического воспаления.

Антигистаминные препараты 2 поколения высокоселективны к Н1рецепторам. Благодаря их липофобности эти ЛС либо не проникают через ГЭБ, либо проникают в низких концентрациях, не оказывают в терапевтических дозах седативного и других эффектов на ЦНС, не вызывают привыкания при длительном применении, не снижают умственной и физической трудоспособности, не обладают миелорелаксирующим эффектами, поэтому могут применяться амбулаторно при аллергическом рините, дерматите.

Длительность курсового лечения антигистаминными препаратами 2 поколения и их активными метаболитами не ограничена временем (определяется врачом в каждом конкретном случае). Противовоспалительные эффекты этих средств наиболее отчетливо проявляются при лечении уже в течение 1 месяца приема. Антигистаминные препараты 2 поколения имеют целый ряд преимуществ:

• высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам;
• быстрое начало действия и отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
• достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 ч);
• отсутствие блокады других типов рецепторов (почти не обладают седативным и холинергическим эффектом);
• незначительное проникновение или непроходимость через ГЭБ в терапевтических дозах;
• отсутствие тахифилаксии.

Побочные эффекты встречаются значительно реже в сравнении с антигистаминными препаратами 1 поколения. Они не вызывают сухости слизистой оболочки дыхательных путей и могут использоваться в комплексной терапии при лечении БА в сочетании с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к ЛС (таблица 5).

Таблица 5 Частота возникновения седативного эффекта при применении антигистаминных лекарственных средств (n=6 000 пациентов)

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общ. ред. А.Г. Гилмана. ред. Дж. Хардман и Л. Лимберд / Пер. с англ. — М.: Практика, 2006. 1648 с.

В терапевтических дозах эти ЛС обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении их метаболизма ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (кардиотоксический эффект). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других ЛС и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450, а также при превышении терапевтической дозы в 2–4 раза. Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT на ЭКГ, развитие веретенообразной желудочковой экстрасистолии, или синдром «пируэта», атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса) характерно в большей степени для терфенадина и астемизола (запрещены и изъяты из продажи) и в меньшей степени для лоратадина, эбастина. Редко могут появляться такие побочные эффекты как аллергические реакции, жажда, лихорадка, фотосенсибилизация, повышенная потливость; очень редко — аллопеция (таблица 6).

Таблица 6 Фармакологическое взаимодействие антигистаминных лекарственных средств 2 поколения

Этанол усиливает угнетающее действие акривастина на ЦНС, но не влияет на эффекты эбастина и дезлоратадина. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D (кетоконазол, эритромицин, циметидин, ритонавир) повышают концентрацию лоратадина, эбастина и фексофенадина в крови (но не левоцетиризина). Прием АL2+или Mg2+ содержащих антацидов приводит к снижению биодоступности. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности цетиризина (см. таблицу 6).

Препараты противопоказаны при гиперчуствительности, беременности и кормлении грудью. Некоторые препараты имеют ограничения по применению у детей: в неонатальном периоде (диметинден с 1 мес, хлоропирамин в растворе для инъекций у детей с 1 мес); в детском возрасте от 6 мес до 1 года (дезлоратадин в сиропе и цетиризин в каплях с 6 мес, хлоропирамин в таблетках у детей с 1 года), в детском возрасте до 2 лет (лоратадин, левоцетиризин), до 12 лет (акривастин, дезлоратадин в таблетках). Рекомендуется отменить лечение не менее чем за 1 нед. до проведения кожной пробы на аллергены. С осторожностью их применяют при печеночной или почечной недостаточности.

Выпускаются эти ЛС только в форме для энтерального приема: в таблетках, сиропе, каплях и применяют, как правило, 1 раз в день.

Особенности применения отдельных антигистаминных лекарственных средств 2 поколения

Диметинден (Dimetindene).

После приема внутрь быстро всасывается. Возможен антихолинeргический эффект. Седативный эффект наблюдается у 7,8% пациентов. Хорошо проникает в ткани. Отсутствует кардиотоксический эффект. Метаболизируется путем реакций гидроксилирования и метоксилирования в печени, выводится с желчью и мочой (90% в виде метаболита). При накожной аппликации биодоступность 10%. Проникает через ГЭБ. Снижает быстроту психомоторных реакций, нарушает координацию движений. У детей в возрасте менее 1 года препарат может вызвать седативный эффект, сопровождающийся эпизодами ночного апноэ. С осторожностью назначают больным с закрытоугольной глаукомой, обструкцией шейки мочевого пузыря (например, при ДГПЖ), больным хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Лоратадин (Loratadine).

Интенсивно биотрансформируется в печени системой цитохрома Р450 (активный метаболит – дескарбоэтоксилоратадина). В течение 24ч 27% общей дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Через 10 сут. экскретируются в равной степени с мочой и фекалиями. Т1/2 лоратадина – в среднем 8,4 ч, активного метаболита в среднем 28 ч. Легко проникает в грудное молоко в концентрации, эквивалентной уровню в плазме. При печеночной и/или почечной недостаточности уменьшают начальную дозу у взрослых до 5 мг 1 раз/сут или 10 мг через день. Категория действия на плод по FDA — В.

Эбастин (Ebastine).Абсорбция в ЖКТ 85-95%, метаболизируется в печени (активный метаболит – карэбастин). Жирная пища ускоряет абсорбцию (биодоступность возрастает до 50%). После 5-дневного курса лечения антигистаминное действие эбастина сохраняется 72 ч. Выводится почками 60-70%, в виде коньюгатов. Не проникает через ГЭБ.

Цетиризин (Cetirizine).

Всасывается из ЖКТ быстро не менее 70%, пища уменьшает скорость всасывания. Эффект проявляется в течение 1–2 ч после приема, длительность действия более 24 ч, у новорожденных и детей до 2 лет — около 12 ч, у пожилых людей — удлиняется. Минимально метаболизируется в печени (неактивный метаболит). В течение 24 ч 60% выводится с мочой, 10% — с фекалиями. Проникает в грудное молоко. При нарушении функции почек (Cl креатинина ниже 30 мл/мин) T1/2 увеличивается в 3 раза. При назначении цетиризина у 20% больных возможно развитие седативного эффекта. Нельзя применять при уровне клиренса креатинина меньше 10 мл/мин. Категория действия на плод по FDA — В.

Фармакологически активные метаболиты Н1-гистаминоблокаторов 2 поколения лишены побочных эффектов исходного соединения. К ним относятся: левовращающий изомер цетиризина левоцетиризин; метаболит терфенадина — фексофенадин; метаболит лоратадина — дезлоратадин, редко оказывающий слабое седативное действие.

Особенности действия фармакологически активных метаболитов Н1гистаминоблокаторов 2 поколения заключаются в следующем:

• высокая селективная активность к Н1-рецепторам;
• снижают выделение хемотоксических факторов эозинофилов и нейтрофилов из тучных клеток;
• способствуют уменьшению накопления клеток в шоковом органе;
• обладают высоким противовоспалительным, антипролиферативным эффектом;
• оказывают более выраженное влияние не только на раннюю, но и на позднюю фазу аллергической реакции.

Особенности применения активных метаболитов антигистаминных лекарственных средств второго поколения

Фексафенадин (Fexofenadine).

Фексофенадин получен путем замены последней СН группы в терфенадине на СООН. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Не проникает через ГЭБ, секретируется в грудное молоко. Слабо (5%) метаболизируется в печени, выводится с фекалиями (80%) и с мочой (11%). На фоне нарушения функции почек и проведения гемодиализа Cmax повышается, и Т1/2 удлиняется.

Не вызывает изменений функции кальциевых и калиевых каналов кардиомиоцитов, интервала QT. Противовоспалительное действие связано с подавлением эозинофилиндуцированного высвобождения медиаторов воспаления и IgE-обусловленной активацией базофилов и высвобождения гистамина. Категория действия на плод по FDA — C.

Дезлоратадин (Desloratadine).

После приема внутрь через 30 минут определяется в плазме крови. Дезлоратадин не подавляет систему цитохрома (CYP 2D6 или CYP 3A4). Метаболизируется путем гидроксилирования и глюкуронирования. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Выводится с мочой (менее 2% в неизмененном виде) и фекалиями (менее 7% в неизмененном виде). Ограничен к применению при выраженной почечной недостаточности. Категория действия на плод по FDA — C.

Подавляет выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкинов: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-13); хемотаксис и адгезию эозинофильных гранулоцитов; IgE-зависимое выделение простагландина D2, гистамина и лейкотриена С4; образование супероксидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофильными гранулоцитами; экспрессию Р-селектина и других молекул адгезии.

В 2001 г. удалось применить технологию, позволяющую успешно разделить энантиомеры цетиризина, являющегося рацемической смесью двух изомеров: левоцетиризина и декстроцетиризина.

Левоцетиризин (Levocetirizine).

Левоцетиризин это активный изомер цетиризина (декстроцетиризин практически не обладает антигистаминным действием). Способность связываться и продолжительность связи с Н1-рецептором у левоцетиризина в два раза превышает аффинность цетиризина и приблизительно в 30 раз превышает аффинность декстроцетиризина.

Абсорбируется из ЖКТ до 100%, прием пищи уменьшает скорость абсорбции. Начинает действовать через 15 минут после приема у 50% больных, Постоянный уровень концентрации достигается через 2 суток. Объем распределения низкий (0,4 л/кг). В небольших количествах (< 14 %) метаболизируется в печени без участия системы цитохромов путем деалкилирования (фармакологически неактивного метаболита). Не обладает кардиотоксическим действием. Т1/2 около 8 ч. Около 85,4 % принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде; около 12,9 % через кишечник. У пациентов с почечной недостаточностью Т1/2 удлиняется. На фоне приема левоцетиризина снижается экспрессия молекул адгезии, уменьшается миграция эозинофилов, нейтрофилов и базофилов в органы-мишени, достоверно увеличивается количество регуляторных T-клеток (CD4+, CD25+).

Особенности дозирования активных метаболитов антигистаминных препаратов 2 поколения представлены в таблице 7.

Таблица 7 Антигистаминные препараты 2 поколения и их активные метаболиты

Скепьян, Е.Н. Пищевая аллергия и вопросы профилактики: учеб.метод. пособие / Е.Н. Скепьян, Н.А Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 27с.

Скепьян, Н.А. Респираторные заболевания: учеб.метод. пособие / Н.А Скепьян, Е.Н Скепьян; БелМАПО. – Минск, 2006. – 51с.