Химиотерапия резистентного диссеминированного рака желудка: литературный обзор возможностей лечения

С. А. Тюляндин, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Нариманов, кандидат медицинских наук
В. Т. Заркуа
ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Рак желудка занимает второе место в структуре заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований в Российской Федерации [1]. В мире рак желудка занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, а в структуре смертности — второе место у мужчин и четвертое у женщин. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет 1,5:1 [2]. Около 70% новых случаев рака желудка относится к развитым странам [3]. Однако в последние 50 лет наблюдается неуклонное снижение (до 60%) заболеваемости раком желудка [4]. Во многих странах отмечается снижение смертности по сравнению с заболеваемостью [5]. В отличие от имеющейся тенденции, в некоторых популяциях выявлен рост числа пациентов с заболеванием кардиального отдела желудка [6]. Показано, что в странах с высокой заболеваемостью наблюдается более длительная выживаемость, чем в странах с низкой частотой заболеваемости [7, 8]. Это возможно объяснить успехом применения скрининговых программ, например, в такой стране, как Япония. В Японии рак желудка диагностируется на I, II и III стадии у 50,5%, 26,9% и 14,0% больных соответственно, а их 5-летняя популяционная выживаемость составляет 95,2%, 39,8% и 2,9% соответственно [9].

В большинстве случаев рак желудка диагностируется уже на поздних стадиях [10]. Более чем у двух третей пациентов заболевание выявляется только на IV стадии, когда опухоль уже нерезектабельна. В России в 2006 г. лишь у 23,3% больных заболевание было выявлено на I–II стадиях, 5-летняя популяционная выживаемость не превышает 13% [1]. В исследовании EUROCARE-4 было показано, что 5-летняя выживаемость больных раком желудка в Европе составляла всего 24,1% [11]. Несмотря на R0-резекции у больных с местным и местно-распространенным заболеванием, частота рецидивов велика (до 70%), а 5-летняя выживаемость не превышает 30% [12].

До недавнего времени существовали разные мнения об улучшении выживаемости при метастатическом раке желудка (мРЖ) с помощью химиотерапии. Метаанализ, проведенный A. D. Wagner и соавт. [13], дал ответ на данный вопрос и продемонстрировал значительное увеличение продолжительности жизни при сравнении химиотерапии с поддерживающим лечением, несмотря на небольшой объем выборки. Три рандомизированных исследования [14–16] с участием суммарно 184 больных показали, что химиотерапия при сравнении с поддерживающим лечением увеличивает продолжительность жизни больных раком желудка (9–11 мес и 3–4 мес соответственно, HR = 0,39). В другом анализе, посвященном сравнению полихимиотерапии и монохимиотерапии, продемонстрированы достоверные различия в пользу полихимиотерапии (HR = 0,83, р = 0,001).

Первая линия химиотерапии метастатического рака желудка

В табл. 1 представлены ключевые исследования II–III фаз, проведенные с 1990-х гг. по 2008 гг. и посвященные химиотерапии первой линии при мРЖ. В 1990-х гг. в ряде европейских стран режим FAMTX (5-фторурацил + доксорубицин + метотрексат) был стандартом [17] до того момента, пока он не показал преимущество в сравнении с режимами FP (5-фторурацил + цисплатин) и ELF (этопозид + лейковорин + 5-фторурацил) [18]. Другое рандомизированное исследование, проведенное в Англии, показало преимущество режима ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил) по сравнению с FAMTX в отношении продолжительности жизни больных [19]. В результатах этих исследований отмечается невысокая продолжительность жизни больных, с медианой от 6 до 8 месяцев и с объективным ответом от 20% до 40%. Выигрыш в выживаемости был ограничен лишь больными с хорошим ECOG-статусом. Была также отмечена высокая токсичность схем химиотерапии первой линии (особенно в цисплатин-содержащем режиме). С одной стороны, не было выявлено улучшения выживаемости при добавлении эпирубицина к режиму FP, с другой стороны, не было и исследования III фазы, которое смогло бы напрямую сравнить эти две схемы. С этого момента режимы ECF и FP стали стандартом первой линии химиотерапии при мРЖ во многих странах Европы. При сравнении результатов классических схем химиотерапии, медиана продолжительности жизни оставалась на уровне от 8 до 10 месяцев, и не было выявлено преимуществ одного режима над другим. Из-за ограниченной эффективности классических режимов начато изучение роли доцетаксела, иринотекана, оксалиплатина и пероральных фторпиримидинов (капецитабин, S-1) в современных режимах.

В рандомизированном исследовании V-325 E. Van Cutsem и соавт. [20], включавшем 445 больных, проводилось сравнение режима DCF (доцетаксел 75 мг/м² 1-й день, цисплатин 75 мг/м² 1-й день и 5-фторурацил 750 мг/м² в сутки, инфузия в течение 5 дней, цикл повторялся каждые 3 недели) и CF (цисплатин 100 мг/м² 1-й день и 5-фторурацил 1000 мг/м² в сутки, инфузия в течение 5 дней, цикл повторялся каждые 3 недели). Исследование продемонстрировало преимущество режима DCF в сравнении с CF в отношении непосредственной эффективности лечения (37% и 25% объективных эффектов соответственно). Медианы продолжительности жизни (МПЖ) составили 9,2 и 8,6 месяца, 2-летняя выживаемость — 18,4% и 8,8% соответственно (р = 0,02). Однако отмечена более высокая миелотоксичность режима DCF (фебрильная нейтропения — в 29% и 12% случаев, нейтропения III и IV степени — в 82% и 57% случаев, диарея в 19% и 8% случаев соответственно). Несмотря на высокую токсичность, добавление доцетаксела к режиму CF улучшило выживаемость и качество жизни [21, 22]. Авторы сделали вывод, что в настоящее время схему DCF можно рассматривать как стандартный режим в лечении мРЖ.

В исследовании REAL-2 D. Cunningham и соавт. [31] рандомизировали 1002 больных для лечения одним из трехкомпононетных режимов: 1) эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил (ECF) или капецитабин (ECX), 2) эпирубицин + оксалиплатин + 5-фторурацил (EOF) или капецитабин (EOX). Медианы продолжительности жизни и 1-летняя выживаемость при применении режимов ECF, ECX, EOF, EOX составили 9,9, 9,9, 9,3 и 11,2 месяца и 37,7%, 40,8%, 40,4% и 46,8% соответственно. Значимых различий в медианах времени до прогрессирования и частоте объективных ответов выявлено не было. Токсичность 5-фторурацила и капецитабина была сопоставимой. По сравнению с цисплатином применение оксалиплатина вызывало меньшую частоту нейтропений 3–4 степени, почечной токсичности и тромбоэмболий, но незначительно более высокую частоту диареи 3–4 степени и нейропатии. В целом, EOX может служить альтернативой режиму DCF.

В японских исследованиях JCOG9912 [28] и SPIRITS [30] продемонстрирована высокая МПЖ (от 10 до 13 месяцев) во всех группах больных, которые получали режимы с инфузионным 5-фторурацилом, пероральным S1, иринотеканом и цисплатином, цисплатином и S1. Однако эти результаты определяются не только эффектом химиотерапии первой линии. Этим больным также проводилась химиотерапия второй линии. Медиана времени до прогрессирования при проведении химиотерапии первой линии у больных, получавших режим цисплатин + S-1, составила всего 6 месяцев, а остальные 7 месяцев выживаемости были получены за счет проведения химиотерапии второй линии. Также такую высокую МПЖ можно объяснить характером проведенного исследования. В японских исследованиях допускалось включение больных, имеющих измеряемые и неизмеряемые проявления болезни, в то время как в западных исследованиях ограничились включением пациентов только с измеряемыми проявлениями. Например, в японских исследованиях больше 70% больных получали химиотерапию второй линии, хотя всего 32% больных из группы DCF (исследование V325) проводилась дальнейшая химиотерапия [32].

Благодаря новым комбинациям за последние 20 лет МПЖ больных, которые получают химиотерапию первой линии, увеличилась с 6 до 10–11 месяцев. Однако, несмотря на появление новых эффективных режимов, МПЖ остается меньше года с короткими объективными ответами [33]. Залогом улучшения общей выживаемости является применение эффективной химиотерапии в дальнейшем, при прогрессировании после первой линии лечения. Однако в ежедневной практике химиотерапия второй линии проводится не всем больным. При прогрессировании после первой линии всего 20–30% больных получают дальнейшую химиотерапию [20, 34]. Это связано с тем, что при прогрессировании после первой линии терапии большинство больных имеют тяжелую клиническую картину, например статус ECOG ≥ 2, дисфагию, нарастающий асцит, боли, потерю веса ≥ 10%. Проведение химиотерапии таким больным имеет следствием серьезные осложнения, обусловленные как токсичностью самих противоопухолевых препаратов, так и особенностями течения заболевания. В частности, при раке желудка отмечаются потеря массы тела, дисфагия вследствие стеноза или непроходимости, кровотечения из неудаленной первичной опухоли. У таких больных проведение химиотерапии представляет угрозу для жизни и часто осложняется развитием глубокой, нередко фебрильной, нейтропении, сепсисом, стоматитом, энтероколитом, сопровождающимся тяжелой диарей [35]. Проведение тяжело переносимой химиотерапии не всегда возможно, и вопрос о начале второй линии химиотерапии является предметом дискуссий.

Вторая линия химиотерапии метастатического рака желудка

В настоящее время известны результаты многочисленных рандомизированных исследований II фазы, которые оценивали влияние производных платины, таксанов и иринотекана в монорежиме или в комбинациях с другими препаратами (табл. 2) во второй линии химиотерапии.

В 1985 году было проведено исследование II фазы A. J. Lacave и соавт. [36] по изучению роли цисплатина (100 мг/м², каждые 3 недели) во второй линии терапии у 31 больного. В первой линии лечения 8 (50%) пациентов получали режим FAM (5-фторурацил + доксорубицин + митомицин) и 6 (39%) получали режим FA (5-фторурацил + доксорубицин). В результате объективный ответ был достигнут у 3 (19,4%) больных, а МПЖ составляла 3,5 месяца. В 1991 году A. Ohtsu и соавт. [37] изучали эффективность режима цисплатин (20 мг/м², 1–5 дни, каждые 4 нед) + 5-фторурацил (800 мг/м², 1–5 дни, каждые 4 нед) у 20 больных.

В первой линии 10 (50%) больных получили режим EAP. Контроль болезни был достигнут у 17 (85%) больных, МВП составила 3,0 месяца для всех больных и 8,0 месяца у больных, которые ответили на лечение. Гематологическая токсичность 3–4 степени была зарегистрирована в 45% случаев, стоматит 3–4 степени — у 40% больных.

U. Vanhoeffer и соавт. [38] проводили лечение 5-фторурацилом (2600 мг/м2 24-часовая инфузия) и лейковорином (500 мг/м²) еженедельно в течение 6 недель с недельным перерывом 17 больным. В первой линии 14 (82%) больных получали 5-фторурацил в монорежиме. Контроль болезни был достигнут у 10 (59%) больных, в том числе 3 (18%) пациента достигли частичной регрессии, а 7 (41%) больных — стабилизации болезни. МПЖ составляла 7,0 месяцев у больных, которые ответили на лечение. Токсичность в данной группе больных была высокой: диарея 2–3 степени отмечена у 18% больных, а диарея 4-й степени — у 6% больных, ладонно-подошвенный синдром 1–2 степени — у 24% больных.

K. E. Shmid и соавт. [39] показали эффективность ралтитрексида и оксалиплатина во второй линии химиотерапии у 21 больного, которым ранее проводилось лечение доцетакселом и цисплатином (12 больных — 57%). Все больные прогрессировали в течение 6 месяцев от начала первой линии химиотерапии. Частичная регрессия была отмечена лишь в одном случае, а стабилизация болезни — у 6 (29%) больных. Медиана времени до прогрессирования (МВП) и МПЖ составляли 2,0 и 4,0 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени и диарея 3-й степени отмечены у 15% и 5% соответственно.

F. Graziano и соавт. [40] и J. L. Lee и соавт. [41] изучали эффективность и безопасность доцетаксела в монорежиме в качестве химиотерапии второй линии. В исследование F. Graziano и соавт. был включен 21 больной, у которых отмечено прогрессирование болезни после режимов CF или PELF. Применялся следующий режим химиотерапии второй линии: доцетаксел (36 мг/м²) еженедельно в течение 6 недель с последующим перерывом в 2 недели. Контроль болезни достигнут у 9 (42,8%) больных, МПЖ составила 3,5 месяца. Гематологическая токсичность 3-й степени отмечена у 14,3%, астения 2-й степени — у 90%. В исследование J. L. Lee и соавт. было включено 49 больных, получавших режим CF в первой линии химиотерапии. Проведено лечение доцетакселом (75 мг/м²) каждые 3 недели. Контроль болезни достигнут у 29 (59,2%) больных, МПЖ составила 8,3 месяца. Нейтропения 3–4 степени отмечена в 18,4% случаев, диарея 3–4 степени — в 10,2% случаев, периферическая нейропатия 2-й степени — в 8,2% случаев.

В исследование C. Barone и соавт. [44], посвященное оценке эффективности и токсичности химиотерапии второй линии, было включено 38 больных, с прогрессированием болезни после режимов ECF или CF. В рамках исследования больные получали лечение доцетакселом (75 мг/м², 1-й день) и оксалиплатином (80 мг/м², 2-й день) каждые 3 недели. У 20 (52,6%) больных первичная опухоль была удалена. Объективный ответ и стабилизация были достигнуты у 4 (10,5%) и 18 (47,3%) больных, а МВП и МПЖ составили 4,0 и 8,1 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени отмечена в 26,3% случаев, периферическая нейропатия 1–2 степени — в 42,1% случаев. Тринадцати (34,2%) больным в дальнейшем проводилась иринотекан-содержащая химиотерапия третьей линии. МПЖ составили 16,3 и 6,0 месяца у больных, которые получали и не получали третью линию, соответственно. Это исследование показало значительную пользу от продолжения химиотерапии. Также интересные результаты были отмечены при комбинации доцетаксела с эпирубицином, капецитабином и цисплатином [42, 43, 45–47]. Комбинации с доцетакселом показали лишь небольшое повышение объективных ответов по сравнению с доцетакселом в монорежиме. Отдаленные результаты лечения были схожими: МВП составила 2–5, а МПЖ — от 5 до 8 месяцев при более тяжелой переносимости лечения.

Похожие результаты были получены при использовании паклитаксела в монорежиме или в комбинациях [48–54]. Еженедельное назначение паклитаксела (60–80 мг/м²) обладало меньшей токсичностью (16–32% нейтропения 3–4 степени) при одинаковом количестве объективных эффектов (8–27%) по сравнению со стандартным трехнедельным режимом в серии японских исследований [49, 50]. Паклитаксел в комбинациях с цисплатином показал высокую частоту нейтропении 3–4 степени (до 34%) и периферической нейропатии 2–3 степени (до 38%) [53, 54].

Комбинации иринотекана с цисплатином и фторпиримидинами обладают высокой эффективностью (27–52%) во второй линии химиотерапии. J. H. Chun и соавт. [55] изучали эффективность и токсичность иринотекана в монорежиме (125 мг/м² еженедельно в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели) у 37 больных. Частичная регрессия была достигнута у 7 (20%) больных, а стабилизация болезни — у 8 (22,8%). У более 15 (40%) пациентов была редуцирована доза иринотекана из-за высокой токсичности (диарея 3-й степени — 8,5%; нейтропения 3–4 степени — 29,8%; инфекции — 5,4%; тошнота/рвота — 9,6%). При данном режиме МВП и МПЖ составили 2,6 и 5,2 месяца соответственно.

В исследовании S. Shimada и соавт. [56] на 21 больном была показана высокая эффективность комбинации иринотекана (60 мг/м², день 1) с цисплатином (6 мг/м², день 1) еженедельно в течение 3 недель с последующим назначением иринотекана каждые 2 недели. Все больные получали комбинации с препаратом S-1 (тегафур + гимерацил (5-хлоро-2,4 дигидропиридин) + отерацил (оксонат калия (Оксо)) в качестве первой линии. Было достигнуто 52% объективных ответов (в том числе 9,5% полных ответов и 42,5% частичных ответов), с высокой МВП — 7,9 месяца и МПЖ — 9,0 месяца. При этом не было отмечено токсичности 3–4 степени. Данный режим позволил улучшить качество жизни больных при проведении химиотерапии второй линии.

В других исследованиях [57–59] комбинации иринотекана с цисплатином продемонстрировали 15–28% объективных ответов с медианой продолжительности жизни от 5 до 9 месяцев. В исследовании J. H. Baek и соавт. [57] 31 больному проведено лечение иринотеканом (70 мг/м², день 1,15) и цисплатином (30 мг/м², день 1,15) каждые 3 недели с целью оценки эффективности и безопасности данного режима. Было отмечено 15,6% объективных ответов, с МВП и МПЖ 3,8 и 6,1 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени была зарегистрирована у 18,8%, анорексия 3-й степени — в 12,5% случаев, а диарея 3-й степени в 6,2% случаев.

В ретроспективном японском исследовании S. H. Ueda и соавт. [58] изучали эффективность и безопасность комбинаций иринотекана (70 мг/м², день 1,15) с цисплатином (80 мг/м², день 15) каждые 4 недели на 32 больных. Получено 28% объективных ответов с МВП и МПЖ 3,5 и 9,4 месяца соответственно. В данном исследовании была отмечена высокая токсичность в виде нейтропении 3-й степени в 69%, фебрильной нейтропении в 9% и диареи 3-й степени в 3% случаев.

Режим FOLFIRI показал умеренную активность во второй линии химиотерапии мРЖ [60, 61]. В корейском исследовании S. T. Kim и соавт. [60] изучали противоопухолевую эффективность и токсичность режима FOLFIRI (иринотекан 150 мг/м², день 1; лейковорин 100 мг/м², день 1; 5-фторурацил 2000 мг/м², день 1, 48-часовая инфузия, каждые 2 недели). В первой линии все больные получали комбинации таксанов с цисплатином. Из 57 оцененных больных объективный ответ был достигнут у 12 (21%), стабилизация болезни — у 14 (25%) больных, с МВП и МПЖ 2,5 и 7,6 месяца соответственно. Нейтропения 3–4 степени была зарегистрирована в 11%, тромбоцитопения 3–4 степени — в 3% и диарея 3–4 степени — в 3% случаев. В другом исследовании S. Assersohn и соавт. [59] изучали эффективность режима FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м², день 1; лейковорин 125 мг/м², день 1; 5-фторурацил 1200 мг/м², день 1, 48-часовая инфузия, каждые 2 недели) на 38 больных с первично рефрактерным или резистентным к препаратам платины опухолевым процессом. Отмечено 29% объективных ответов, 34% стабилизаций болезни с МВП и МПЖ 3,7 и 6,4 месяца соответственно. Зарегистрировано улучшение качества жизни больных с купированием дисфагии у 30 (78%), боли у 21 (54,5%), анорексии у 25 (66,6%) и рвоты у 38 (100%) больных. У 10 (26,4%) больных была отмечена нейтропения 3–4 степени, фебрильная нейтропения — у 2 (5,2%) и инфекции — у 6 (15,8%) больных.

Режим иринотекан + Митомицин С тоже обладает умеренной эффективностью при лечении мРЖ во второй линии химиотерапии. В итальянском исследовании F. Giuliani и соавт. [62] изучали эффективность режима иринотекана (150 мг/м², день 1,8) и митомицина (8 мг/м², день 1), каждые 4 недели на 38 больных. Было получено 32% объективных ответов с МВП и МПЖ 4,0 и 8,0 месяцев соответственно. Данный режим обладал неплохой переносимостью с нейтропенией 3–4 степени у 8 (21%) и анемией 3–4 степени у 2 (5%) больных.

A. Ono и соавт. [64] оценили эффективность препарата S-1 во второй линии химиотерапии на 21 больном, у которых отмечено прогрессирование болезни после применения иринотекана и цисплатина/5-фторурацила. Препарат S-1 назначался в дозировке от 40 до 60 мг (в зависимости от площади поверхности тела) 2 раза в сутки, в течение 4 недель 6-недельного цикла. У 10 (47,6%) больных была достигнута стабилизация болезни с МВП и МПЖ 3,0 и 9,0 месяца соответственно. В данном исследовании высокая МПЖ была достигнута из-за проведения третьей линии химиотерапии у 16 (76%) больных. Нейтропения 3–4 степени была отмечена в 9,5% случаев, анемия 4-й степени — в 9,5% и диарея 3–4 степени — в 9,5%. Авторы сделали следующий вывод: препарат S-1 в монорежиме не эффективен во второй линии химиотерапии мРЖ.

Похожие результаты были получены при назначении Митомицина С в монорежиме [63].

Таким образом, табл. 2 суммирует опубликованные исследования II фазы по эффективности химиотерапии второй линии при мРЖ. Несмотря на использование разных комбинаций, объективные ответы не превышают 20–25% и медиана продолжительности жизни — 5–6 месяцев (от начала второй линии химиотерапии). Это, возможно, объясняется разнородностью дизайна каждого проведенного исследования II фазы. Полученные в этих исследованиях результаты следует оценивать с осторожностью из-за высокой вероятности систематических ошибок отбора. Интерпретация роли химиотерапии второй линии при лечении рака желудка по результатам вышеупомянутых исследований крайне сложна. Это обусловлено большим разнообразием применявшихся режимов химиотерапии и критериев отбора пациентов, оценки прогностических и предсказывающих факторов. Кроме того, в этих исследованиях недостаточное отражение получили данные по переносимости химиотерапии второй линии и качеству жизни больных.

На конгрессе Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 2009 г. [67] впервые были доложены результаты рандомизированного исследования III фазы, в котором проводилось сравнение эффективности второй линии химиотерапии (иринотекан в монотерапии) и поддерживающей терапии у 40 больных (исследование было досрочно прекращено из-за медленного включения больных). Показано, что химиотерапия второй линии достоверно улучшает выживаемость по сравнению с поддерживающей терапией (4,1 против 2,4 месяца, HR = 2,85, p = 0,0027). Это исследование является первым доказательством того, что вторая линия химиотерапия улучшает выживаемость больных раком желудка.

Литература

1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н. Н. Блохина РАМН. 2008, № 2, т. 19.
2. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC cancerbase no. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.
3. World Health Organization. The World Health Report 2003. Geneva: WHO; 2003.
4. Correa P., Chen V. W. Gastric cancer // Cancer Surv. 1994; 19–20: 55–76.
5. Kelley J. R., Duggan J. M. Gastric cancer epidemiology and risk factors // J Clin Epidemiol. 2003; 56: 1–9.
6. Powell J., McConkey C. C. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites // Br J Cancer. 1990; 62: 440–443.
7. Verdecchia A., Corazziari I., Gatta et al. Explaining gastric cancer survival differences among European countries // Int J Cancer. 2004; 109: 737–741.
8. Fielding J. W. L., Powell J., Allum W. H. Cancer of the stomach. London: The Macmillan Press; 1989.
9. Hoichi Kato. Cancer Statistics in Japan. 2008.
10. Гарин А. М., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003.
11. Berrino F., de Angelis R., Sant M. et al. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995–99: results of the EUROCARE-4 study // Lancet Oncol. 2007: 8: 773–783.
12. Catalano V. et al. Gastric cancer // Crit Rev Oncol/Hematol. 2009, doi: 10.1016/j.critrevonc.2009.01.004.
13. Wagner A. D., Grothe W., Haerting J. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data // J Clin Oncol. 2006; 24: 2903–2909.
14. Murad A. M., Santiago F. F., Petroianu A. et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 72: 37–41.
15. Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P. et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with nonresectable gastric cancer // Br J Cancer. 1995; 71: 587–591.
16. Glimelius B., Ekstrom K., Hoffman K. et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1997; 8: 163–168.
17. Wils J. A., Klein H. O., Wagener D. J. et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin — a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group // J Clin Oncol. 1991; 9: 827–831.
18. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // J Clin Oncol. 2000; 18: 2648–2657.
19. Webb A., Cunningham D., Scarffe J. H. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 1997; 15: 261–267.
20. Van Cutsem E., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group // J Clin Oncol. 2006; 24: 4991–4997.
21. Ajani J. A., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3205–3209.
22. Ajani J. A., Moiseyenko V. M., Tjulandin S. et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3210–3216.
23. Kelsen D., Atiq O. T., Saltz L. et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer // J Clin Oncol. 1992; 10: 541–548.
24. Kim N. K., Park Y. S., Heo D. S. et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 71: 3813–3818.
25. Ross P., Nicolson M., Cunningham D. et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 2002; 20: 1996–2004.
26. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A. et al. Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5-fluorouracil (PELF) is more active than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate (FAMTX) in advanced gastric carcinoma // Ann Oncol. 2003; 14: 1258–63.
27. Kang Y., Kang W. K., Shin D. B. et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): efficacy and safety results // Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2006; 24 (Suppl): LBA4018.
28. Boku N., Yamamoto S., Shirao K. et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912) // ProcAmSoc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2007; 25 (Supp. l): LBA4513.
29. Roth A. D., Fazio N., Stupp R. et al. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research // J Clin Oncol. 2007; 25: 3217–3223.
30. Narhara Н., Koizumi W., Hara T. et al. Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 + cisplatin in the treatment for advanced gastric cancer (the SPIRITS trial) SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment for stomach cancer // J Clin Oncol. 2007; 25: 18 s (abstr 4514).
31. Cunningham D., Starling N., Rao S. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer // N Engl J Med. 2008; 358: 36–46.
32. Atsushi Ohtsu. Chemotheapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future // J Gastroenterol. 2008; 43: 256–264.
33. Van Cutsem E., Haller D., Ohtsu A. The role of chemotherapy in the current treatment of gastric cancer // Gastric Cancer. 2002, 5 (Suppl 1): 17–22.
34. Chau I., Norman A. R., Ross P. J. Multivariate prognostic factor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer — pooled analysis of 1080 patients from three multicentre randomised controlled trials using individual patient data [abstract 5] // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004.
35. Тюляндин С. А. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология. 2001, № 7, с. 44–55.
36. Lacave A. J., Wils J., Diaz-Rubio E. et al. Cisplatinum as second-line chemotherapy in advanced gastric adenocarcinoma. A phase II study of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // Eur J Cancer Clin Oncol. 1985; 21: 1321–1324.
37. Ohtsu A., Yoshida S., Saito D. et al. An early phase II study of 5-fluorouracil combined with cisplatinum as a second-line chemotherapy against metastatic gastric cancer // Jpn J Clin Oncol. 1991; 21: 120–124.
38. Vanhoeffer U., Wilke H., Weh H. J. et al. Weekly high dose 5-fluorouracil and folinic acid as salvage treatment in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1994; 5: 850–851.
39. Schmid K. E., Kornek G. V., Schull B. et al. Second-line treatment of advanced gastric cancer with oxaliplatin plus raltitrexed // Onkologie. 2003; 26: 255–258.
40. Graziano F., Catalano V., Baldelli A. M. et al. A phase II study of weekly docetaxel as salvage chemotherapy for advanced gastric cancer // Ann Oncol. 2000; 11: 1263–1266.
41. Lee J. L., Ryu M. H., Chang H. M. et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy // Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 61: 631–637.
42. Nguyen S., Rebischung C., Van Ongeval J. et al. Epirubicin-docetaxel in advanced gastric cancer: two phase II studies as second and first line treatment // Bull Cancer. 2006; 93: E1–6.
43. Rosati G., Bilancia D., Germano D. et al. Reduced dose intensity of docetaxel plus capecitabine as second-line palliative chemotherapy in patients with metastatic gastric cancer: a phase II study // Ann Oncol. 2007; 18 (Suppl. 6): vi28–32.
44. Barone C., Basso M., Schinzari G. et al. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer // Gastric Cancer. 2007; 10: 104–111.
45. Park S. H., Kang W. K., Lee H. R. et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen // Am J Clin Oncol. 2004; 27: 477–480.
46. Kunisaki C., Imada T., Yamada R. et al. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma // Anticancer Res. 2005; 25: 2973–2977.
47. Polyzos A., Tsavaris N., Kosmas C. et al. Subset of patients with advanced gastric cancer responding to second-line chemotherapy with docetaxel–cisplatin // Anticancer Res. 2006; 26: 3749–3753.
48. Cascinu S., Graziano F., Cardarelli N. et al. Phase II study of paclitaxel in pre-treated advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1998; 9: 307–310.
49. Hironaka S., Zenda S., Boku N., Fukutomi A., Yoshino T., Onozawa Y. Weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 14–18.
50. Kodera Y., Ito S., Mochizuki Y. et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer (CCOG0302 study) // Anticancer Res. 2007; 27: 2667–2671.
51. Arai W., Hosoya Y., Hyodo M. et al. Doxifluridine combined with weekly paclitaxel for second-line treatment in patients with gastric cancer resistant to TS-1 // Int J Clin Oncol. 2007; 12: 146–149.
52. Stathopoulos G. P., Rigatos S. K., Fountzilas G., Polyzos A., Stathopoulos J. G. Paclitaxel and carboplatin in pre-treated advanced gastric cancer: a phase II study // Oncol Rep. 2002; 9: 89–92.
53. Shin S. J., Chun S. H., Kim K. O. et al. The efficacy of paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of metastatic or recurrent gastric cancer: a multicenter phase II study // Korean J Int Med. 2005; 20: 135–140.
54. Lee K. W., Kim J. H., Yun T. et al. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin as a second-line therapy after 5-fluorouracil/platinum chemotherapy in gastric cancer // J Korean Med Sci. 2007; Suppl. 22: S115–121.
55. Chun J. H., Kim H. R., Lee J. S. et al. Weekly irinotecan in patients with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy // Jpn J Clin Oncol. 2004; 34: 8–13.
56. Shimada S., Yagi Y., Kuramoto M. et al. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5-Fluorouracil // Oncol Rep. 2003; 10: 687–691.
57. Baek J. H., Kim J. G., Sohn S. K. et al. Biweekly irinotecan and cisplatin as second-line chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer: a multicenter phase II study // J Korean Med Sci. 2005; 20: 966–970.
58. Park S. H., Choi E. Y., Bang S. M. et al. Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes // Anticancer Drugs. 2005; 16: 621–625.
59. Ueda S., Hironaka S., Boku N. et al. Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin in pretreated patients with unresectable or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 203–207.
60. Kim S. T., Kang W. K., Kang J. H. et al. Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer // Br J Cancer. 2005; 92: 1850–1854.
61. Assersohn L., Brown G., Cunningham D. et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma // Ann Oncol. 2004; 15: 64–69.
62. Giuliani F., Molica S., Maiello E. et al. Irinotecan (Iri) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico dell’Italia Meridionale (prot.2106) // Am J Clin Oncol. 2005; 28: 581–585.
63. Hartmann J. T., Quietsch D., Daikeler T. et al. Mitomycin C continuous infusion as salvage chemotherapy in pre-treated patients with advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1999; 10: 729–733.
64. Ono A., Boku N., Onozawa Y. et al. Activity of S-1 in Advanced or Recurrent Gastric Cancer Patients after Failure of Prior Chemotherapy, Including Irinotecan + Cisplatin or Fluorouracil (Except S-1) // Jpn J Clin Oncol. 2009, 39 (5): 332–335.
65. Schmitz S. H., Voliotis D. L., Schimke J. et al. Continuous 5-fluorouracil and leucovorin as a second-line therapy for advanced gastric carcinoma // Oncology. 1994; 51: 502–506.
66. Barone C, Cassano A, Landriscina M, et al. Bolus and infusional 5-fluorouracil combined with cisplatin in advanced gastric cancer. Oncol Rep 2000;7:1305–1309.
67. Thuss-Patience P. C., Kretzschmar A., Deist T. et al. Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second-line therapy in gastric cancer: A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) // J Clin Oncol. 2009, 27: 15 s, (suppl; abstr 4540).

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач